종근당/종근당바이오 코로나 치료제 나파모스타트(나파벨탄)에 대한 과학적 고찰 -1

 

※ 글을 시작하기에 앞서 본 글은 향후 주식 전망 혹은 주가 등에 대한 분석이 아닌 기업이 제시하는 기술(상품)에 대한 비전문가인 개인의 분석 혹은 의견임을 밝힙니다 ※

 

안녕하세요, 오늘은 제가 유망하다고 생각하는 약물 중 하나로 생각하는 종근당(185750)/종근당바이오(063160)/종근당홀딩스(001630)에서 개발중인 코로나 치료제 후보 물질 나파모스타트(nafamostat, 상품명 나파벨탄)에 대해서 알아보겠습니다. 미리 말씀드립니다만, 오늘은 분량조절 실패로 이틀에 걸쳐서 두 개의 포스팅으로 나눠 작성하게 됐습니다. 참고 부탁 드립니다.

 

 

 

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1. 파스퇴르 연구소의 논문과 나파모스타트

 

지난 6월 종근당은 자사에서 보유한 전문의약품인 나파벨탄(주성분 나파모스타트 메실산 nafamostat mesilate)을 코로나 치료제로 개발할 계획이며 약물재창출(drug repurposing)을 통해서 임상2상을 진행할 예정임을 밝혔습니다.

 

이전에 포스팅했던 대웅(003090)/대웅제약(069620)의 니클로사마이드와 카모스타트 관련 분석에서 이번 나파모스타트의 코로나 치료제로의 약물재창출 배경을 확인할 수 있는데요, 이 부분에 대해서 간략하게 다시 함께 확인해보겠습니다.

 

 

 

출처: 전자신문, 종근당 나파모스타트 주성분인 '나파벨탄' 코로나19 치료제 임상2상 진행

https://www.etnews.com/20200617000293

종근당, '나파벨탄' 코로나19 치료제로 임상 2상 진행

지난 6월 17일 종근당은 전문의약품인 나파벨탄을 이용해 코로나 치료제를 개발할 것임을 발표했다 

 

 

 

 

 

먼저 나파모스타트를 코로나 치료제로 개발하기 위해 선택한 첫 번째 근거는 한국 파스퇴르 연구소에서 수행했던 실험 결과입니다.

 

한국 파스퇴르 연구소에서는 약물재창출을 이용한 빠른 치료제 개발을 위해 기존 FDA 승인 의약품들을 COVID-19을 일으키는 SARS-Cov2에 처리했을 때 유의미한 치료효과를 가지는 의약품이 있는지 확인했습니다 (Sangeun Jeon, et al, 2020, Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs, bioRxiv).

 

해당 연구에서 파스퇴르 연구소는 50개의 후보 물질에 대해 시험관내 (in vitro) 실험을 진행했고 그 중에서 24개의 유의미한 효과를 보이는 약물을 찾아냈습니다. 그 중에서도 특별히 강한 효과를 보였던 것은 니클로사마이드(niclosamide)와 시클레소니드(ciclesonide)였습니다. 사스와 메르스를 거치면서 니클로사마이드가 변종 코로나 바이러스에 대해 항바이러스 효과를 가진다는 논문이 이미 여러 차례에 걸쳐 보고된 바 있었기 때문에 SARS-Cov2에 대한 항바이러스 효과가 있다는 이번 결과를 바탕으로 대웅제약은 대웅테라퓨틱스가 개발한 DWRX2003 (주성분 니클로사마이드)을 코로나 치료제로 개발하기 시작합니다.

 

 

 

 

파스퇴르연구소 실험 결과 니클로사마이드는 SARS-Cov2에 대해서 가장 뛰어난 항바이러스 효과를 보였다 Sangeun Jeon, et al, 2020, Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs, bioRxiv

 

 

 

 

 

 

파스퇴르 연구소는 이후에 두 번째 논문을 내놓는데요, 이전 논문에서 원숭이 신장 세포주 (Vero cell line)를 사용했던 부분을 개선해서 사람 폐 세포주 (Calu-3 cell line)로 변경하고 지난 연구에서 도출된 24개의 후보 물질들에 대한 항바이러스 효과를 평가했습니다 (Meehyun Ko, et al., 2020, bioXiv, Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells: Nafamostat is the most potent antiviral drug candidate)

 

 

[참고] 원숭이 세포주 (Vero cell line)을 왜 인간 바이러스 연구에 사용하는가에 대해서는 아래 포스팅을 참고해주시기 바랍니다.

2020/07/14 - [공부] - Vero cell line과 백신 생산 그리고 COVID-19 코로나 백신

Vero cell line과 백신 생산 그리고 COVID-19 코로나 백신

 

실험방법은 간단합니다. 약물을 SARS-Cov2 감염 24시간 전에 세포에 처리하고, 바이러스 감염 후 24시간 뒤 바이러스 단백질과 세포핵 등을 형광염색 등의 분석법을 통해서 확인하는 순서입니다. 실험 결과 일부 의약품은 사람세포주에서 더 낮은 농도에서 항바이러스효과를 보였고 (인간세포에 더 효과적으로 작용), 반대로 일부 의약품은 더 높은 농도에서 항바이러스효과를 보였습니다 (인간세포에 덜 효과적으로 작용).

 

 

 

 

 

다섯 개의 의약품이 사람 폐세포주(Calu-3 cell line)에서 더 높은 효과를 보였으며 나파모스타트는 수치상으로 렘데시비르의 600배 효과를 보였다. Meehyun Ko, et al., 2020, bioXiv, Comparative analysis of antiviral efficacy of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 in human lung cells: Nafamostat is the most potent antiviral drug candidate

 

 

 

 

 

 

결론부터 말하자면 나파모스타트는 인간 폐세포에서 다른 약물에 비해 월등하게 낮은 농도에서도 큰 바이러스 감염 억제 효과를 보였습니다. 반면 지금 COVID-19 치료효과가 없다고 밝혀진 클로로퀸의 경우 효율이 더 낮게 나타났습니다.

 

 

 

 

 

파란색 실선이 바이러스 감염 억제율을 의미한다. X축의 숫자가 적을 수록 낮은 농도에서 효과를 보였다는 의미. 나파모스타트, 니클로사마이드, 렘데시비르, 클로로퀸 순으로 높은 억제효율을 보였다.

 

 

 

 

 

 

이러한 실험결과를 근거로 파스퇴르 연구진은 나파모스타트가 연구진이 테스트한 의약품 중에서 가장 높은 항바이러스 효과를 보이는 약물이라고 설명합니다.

 

 

 

 

<안 읽어도 되는 부분 시작>

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이 연구에서는 몇몇 명쾌하지 않은 부분이 있습니다. 이 의혹에 대한 부분은 나파모스타트에 대한 최종적인 결론과 무관하므로 정확한 팩트체크를 원하시는 분들만 읽으셔도 무방합니다.

 

 

요약하자면 이 연구에서 아래와 같은 세 개의 문제점을 지목할 수 있습니다.

 

1. 바이러스를 감염시키기 24시간 전에 약물 처리를 먼저 시작하기 때문에 감염 기전을 저해하는 약물이 지나치게 고평가 될 수 있음
2. 바이러스 감염이 진행된 상태에서 바이러스의 사멸에 도움을 줄 수 있는가 여부는 이 실험에서 판단할 수 없음
3. 얼마나 낮은 농도에서 항바이러스 효과를 보이는가에 대한 정보는 알 수 있지만 약물에 따라서 독성을 보이는 농도는 다르기 때문에 단순히 IC50가 낮다는 것이 가장 좋은 약물이라는 주장의 근거가 되기는 힘듦 (참고; IC50는 억제효과가 50%가 되는 지점의 약물 농도를 의미함)

 

 

 

<의혹에 대한 부연설명>

 

 

1. 바이러스를 감염시키기 24시간 전에 약물 처리를 먼저 시작하기 때문에 감염 기전을 저해하는 약물이 지나치게 고평가 될 수 있음

다음 단락에서 설명하겠지만 나파모스타트는 바이러스의 감염 단계를 막는 의약품이기 때문에 바이러스 처리 전에 약물을 먼저 처리하면 감염률 자체가 낮아지게 되므로 ‘항바이러스 효과’라는 표현은 지나칠 수 있다. 쉽게 말해 바이러스의 감염을 막아서 바이러스가 감소한 것인지, 바이러스를 죽여서 바이러스가 감소한 것인지 알 수 없다는 것. (물론 감염을 막든 증식을 막든 바이러스의 전파[viral shedding]를 막든 결과적으로 바이러스를 제어할 수만 있으면 문제될 건 없다)

바이러스가 세포를 감염시키고 병증을 일으키는 과정은 세포 감염, 바이러스 증식과 세포 파괴로 단계를 나눌 수 있는데 항바이러스제는 단계에 따라 1) 바이러스 중화 2) 바이러스-세포 결합 억제 3) 세포 내 바이러스 복제 억제 등의 과정에 작용하게 된다. 이 실험에서는 2번 기전이 지나치게 부각되어 결과를 왜곡시킬 수 있다.

 

 

 

 

지난 카모스타트 관련 포스팅 내용 일부 발췌

 

 

 

[참고] 이 부분에 대한 좀 더 자세한 내용은 지난 포스팅 2번 단락에 예시와 설명을 확인하실 수 있습니다.

 

2020/07/20 - [국내외 개별기업] - 대웅/대웅제약 유력 코로나 치료제 카모스타트에 대한 과학적 고찰

대웅/대웅제약 유력 코로나 치료제 카모스타트에 대한 과학적 고찰

 

 

 

2. 바이러스 감염이 진행된 상태에서 바이러스의 사멸에 도움을 줄 수 있는가 여부는 이 실험에서 판단할 수 없음

 

1번과 일맥상통하는 내용으로 바이러스의 증식을 억제하거나 제거를 돕는 의약품의 경우 본 평가 방식에서 상대적으로 저평가 될 수 있음. 최종적으로 24시간 뒤 바이러스의 감염 여부를 측정하는 것이기 때문에 평가에서 완전히 배제되는 것은 아니지만 일부 약품은 고평가되는 반면 일부 약품은 저평가 될 수 있다는 것.

 

예를 들어서 렘데시비르의 경우 바이러스의 증식을 억제하는 기전을 통해 항바이러스효과를 보이는데, 본 실험 결과에서 나파모스타트가 렘데시비르 보다 600배 더 강력한 효과를 보였다고 말하는 것은 일반인이 봤을 때 큰 착각을 불러일으킬 수 있는 부분. 렘데시비르에게는 불리하고 나파모스타트에게는 유리한 평가 조건에서 이 둘을 비교하여 결론을 내리는 것은 합리적이지 않아 보인다.

 

 

 

 

 

이해를 돕기 위해 인플루엔자 바이러스의 감염 기전 그림을 사용해서 바이러스의 감염 기전과 약품의 작용에 대해 도식화한 것.

 

 

 

 

 

 

 

3. 얼마나 낮은 농도에서 항바이러스 효과를 보이는가에 대한 정보는 알 수 있지만 약물에 따라서 독성을 보이는 농도는 다르기 때문에 단순히 IC50가 낮다는 것이 가장 좋은 약물이라는 주장의 근거가 되기는 힘듦

 

 

예를 들어서 1mg을 투여했을 때 독성을 보이는 의약품이 2mg을 투여했을 때에만 효과가 있다면 이 약품은 부작용 때문에 치료제로 사용할 수 없음. 하지만 10mg을 투여해야 효과가 있는 의약품이 100mg을 투여했을 때 부작용이 나타난다면? 사용하는데 아무 문제가 없다. IC50는 낮은 농도에서 높은 효과를 보이는 약물을 찾는 데에는 의미가 있지만 ‘IC50가 낮은 것이 가장 강한 효과를 보인다’라고 말하는 것은 논리적 비약이라고 할 수 있다.

 

 

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<안 읽어도 되는 부분  끝>

 

 

 

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결론적으로 파스퇴르 연구소의 실험 결과는 아래와 같이 요약할 수 있습니다.

 

[긍정적 해석]

 

• 나파모스타트는 다른 후보 물질보다 가장 낮은 농도로 바이러스 억제 효과를 보였다.
• 감염 억제에 대해서는 다른 의약품에 비해 월등히 높은 효과를 보인다.

 

[부정적 해석]

 

• 항바이러스 효과의 평가 방식이 특정 기전에 작용하는 약물을 지나치게 고평가 하게 만듦 (결과에 편향이 있다는 의미)
• IC50라는 지표만 가지고 약품 간의 항바이러스 효과 수준 차이를 나타내고자 함 (왜곡이 있을 수 있음)
• 이전 논문에서 나온 24개의 후보를 사용했다고 했는데 나파모스타트는 테스트 대상에 없었는데 갑자기 나타남… 뭐지?

 

[종합결론]

 

파스퇴르 연구소의 실험 결과는

“나파모스타트는 시험관내 실험에서 항바이러스 효과를 보였다”의 이상의 의미는 없다고 생각하는게 옳습니다.

 

 

 

 

 

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2. SARS-Cov2 감염 기전과 나파모스타트

 

 

파스퇴르 연구소의 실험결과보다 중요한 키 논문은 이 논문입니다. 지난 카모스타트 관련 포스팅에서 깊게 다뤘던 논문인데요, 첫 번째 단락이 지나치게 길어진 점도 있고 지난 포스팅에서 충분히 깊게 다뤘기 때문에 요약만 하고 넘어가겠습니다.

 

COVID-19을 일으키는 SARS-Cov2의 감염 기전은 아래와 같습니다.

 

 

1. SARS-Cov의 S protei의 S1이 세포막의 angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)에 결합
2. 세포막의 transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2)가 S protei을 잘라서 (cleavage) 활성화
3. 활성화된 S protei의 S2가 세포막과 융합하여 합포체(syncytia) 형성
4. 바이러스의 세포 내 유입/감염

 

 

나파모스타트는 카모스타트와 마찬가지로 TMPRSS2의 활성을 억제해서 SARS-Cov2의 감염을 막습니다. 이 기전은 시험관내 실험이나 동물실험을 통해서 충분히 기전과 효과가 검증되었으므로 임상 시험에서 역시 충분히 효과가 있을 것이라고 기대해볼 수 있게 만드는 대목입니다.

 

[참고] 해당 논문과 나파모스타트/카모스타트의 작용에 대한 자세한 내용이 궁금하시다면 카모스타트 편을 참고해주시기 바랍니다.

2020/07/20 - [국내외 개별기업] - 대웅/대웅제약 유력 코로나 치료제 카모스타트에 대한 과학적 고찰

대웅/대웅제약 유력 코로나 치료제 카모스타트에 대한 과학적 고찰

 

 

 

나파모스타트와 카모스타트가 코로나 치료제로서 활용될 수 있는 결정적인 근거를 제시한 논문 Cell . 2020 Apr 16; 181(2): 271–280.e8.

 

 

 

 

 

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분량이 너무 길어져버린 관계로 오늘 포스팅은 일단 여기에서 마무리 짓겠습니다.

 

이어지는 포스팅에서는 오늘 내용에 이어서

 

3. 카모스타트와 나파모스타트의 비교

4. 종근당 그룹

5. 결론

 

부분을 다루고 종근당의 나파모스타트에 대한 포스팅을 마치도록 하겠습니다.

 

 

감사합니다.

 

 

 

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오해를 방지하기 위한 덧붙임

 

1. 파스퇴르 연구소의 결과에 대한 의혹 부분은 사실 결론과 큰 상관은 없는 내용이라 포스팅에 넣을지 말지 고민을 많이 했습니다. 다만 확실한 팩트체크 및 언론 호도 방지를 위해서 다소 깊게 작성한 점 이해해주시기 바랍니다.
2. 파스퇴르 연구소는 pre-print 형식으로 출판된 논문으로 동료 평가 (peer-review)를 거치지 않은 논문입니다. 불완전한 내용으로라도 시급성을 감안하여 불완전한 상태로 출판하는 것이기 때문에 실험 내용이 다소 부실한 것은 어쩔 수 없는 부분이기도 합니다. 과학자들은 보통 한 가지 내용을 증명할 때 최소 두 세가지 이상의 다각적인 접근과 증명법을 통해서 현상을 증명하는데 이런 형태의 논문은 현상의 정확한 증명보다 발견한 사실을 공유하는게 더 시급하기 때문에 필요한 것입니다.
3. 파스퇴르 연구소의 연구성과를 폄훼하려는 의도가 아님을 명확히 밝힙니다.

 

 

 

후속편은 다음글에 이어집니다.

 

2020/07/26 - [국내외 개별기업] - 종근당/종근당바이오/종근당홀딩스 코로나 치료제 나파모스타트(나파벨탄)에 대한 과학적 고찰 -2

종근당/종근당바이오/종근당홀딩스 코로나 치료제 나파모스타트(나파벨탄)에 대한 과학적 고찰