셀트리온 코로나 치료제 CT-P59 긴급승인 가능성 렘데시비르와 비교로 예상하기

 

안녕하세요, 오늘은 임상2상 결과를 발표한 셀트리온의 CT-P59에 대해 알아보겠습니다. 이번에 발표된 임상시험 결과를 렘데시비르와 비교하여 앞으로 긴급승인 될 가능성이 있을지 예상해보고, 겸사겸사 오늘 Nature communications에 게재된 세포/동물실험 데이터를 확인해보겠습니다.

 

 

 

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1. 셀트리온 임상 2상 결과

 

오늘 18시 셀트리온은 2021 하이원 신약개발심포지아에서 코로나 치료제 CT-P59의 임상2상 결과를 발표했습니다. 해당 결과는 셀트리온의 전자공시에도 바로 기재되어 확인할 수 있는 상태이고 많은 언론에서 앞다투어 다루고 있는 중입니다. 하지만 이 소식을 접하신 대부분은 임상시험 결과에서 말하는 치료기간 단축이나 중등도 진행 비율 감소 등이 얼마나 효과가 있다는 것인지, 그래서 실제로 긴급승인의 가능성이 있는 것인지에 대해서는 이해하기 어려울 것이라고 생각합니다.

 

 

 

 

저 역시 셀트리온이 발표한 결과만으로는 현재 코로나 치료제로 허가 받은 의약품에 비해 경쟁력이 있는지 판단하기 어렵기 때문에 지난해 전세계적으로 수행된 렘데시비르(remdesivir)의 대규모 임상3상 시험 최종 보고서를 기준으로 셀트리온이 발표한 수치가 어느 정도의 효과를 의미하는 것인지 예측해보겠습니다.

 

 

 

출처: 셀트리온 전자공시

 

 

먼저 셀트리온의 CT-P59 임상 2상 결과부터 확인해보겠습니다. 결과는 많은 언론에서도 보도하고 있지만 가장 정확한 것은 회사의 공시일테니 전자공시(dart)에 올라온 공시를 확인해보겠습니다 (셀트리온/수시공시의무관련사항(공정공시)/2021.01.13 (fss.or.kr)) 셀트리온에서 발표한 결과 중 수치를 직접적으로 비교해볼 수 있는 부분은

 

 

• 중증환자 발생률을 전체 환자 대상 54% 감소
• 50세 이상 환자 중 중증환자 발생률을 68% 감소
• 임상적 회복을 보이기 위한 기간이 위약군에 비해 절반 가량 단축 (CT-P59처리군 5.4일, 위약군 8.8일)
• 50세 이상 혹은 중등증 환자에게서 위약군 대비 5-6일 치료 기간 단축 효과가 있음

 

 

입니다. 이 때 판단이 어려운 부분은 중증환자 발생률 감소가 뭘 의미하고 다른 약에 비해 얼마나 감소시킨다는 것인지, 단축시켰다는 치료 기간은 얼마나 의미 있는 것인지 등에 대한 뚜렷한 기준이 없다는 것일 겁니다. 치료 효과가 있다는 것은 명확하지만 기존 치료제에 비해 얼마나 효과적인지는, 경쟁력이 있는지는 따로 알아봐야 한다는 의미죠.

 

 

 

 

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2. 렘데시비르 임상3상 결과와 비교

 

현재 COVID-19 치료제로 승인 받거나 표준 대증요법으로 사용되는 약품은 여럿 있지만 가장 공신력이 높은 임상시험을 수행한 것은 렘데시비르, 덱마세타손, 클로로퀸(비록 승인 취소됐지만)으로 알고 있습니다. 이 세 의약품에 대한 대규모 임상3상 시험은 모두 저명한 의학 학술지인 New England Journal of Medicine (NEJM)에 게재되었는데, 그 중 셀트리온의 CT-P59와 포지션이 겹치는 렘데시비르의 임상 시험 결과를 바탕으로 셀트리온의 결과를 비교해보겠습니다.

 

렘데시비르 임상3상 최종 보고서

원문 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

 

 

 

 

결과를 확인하기 앞서 렘데시비르 임상 시험에서는 환자를 경증-중등증-위중증(mild-moderate-severe)으로 구분하지 않고 증상에 따라 8개의 서열척도(ordinal scale)로 구성된 집단에 대해 통계를 작성했기 때문에 두 임상시험의 데이터를 서로 비교하기 위해서는 경증-중등증-위중증이 8개의 카테고리에서 어디에 속하는지 확인하는 것이 먼저일 것입니다.

 

 

렘데시비르 보고서의 eight-category ordinal scale

 

 

 

본 논문에서 이야기하는 eight-category ordinal scale이란 아래와 같습니다.

 

1. not hospitalized and no limitations of activities
2. not hospitalized, with limitation of activities, home oxygen requirement, or both
3. hospitalized, not requiring supplemental oxygen and no longer requiring ongoing medical care (used if hospitalization was extended for infection-control or other nonmedical reasons);
4. hospitalized not requiring supplemental oxygen but requiring ongoing medical care (related to Covid-19 or to other medical conditions)
5. hospitalized, requiring any supplemental oxygen
6. hospitalized, requiring noninvasive ventilation or use of high-flow oxygen devices
7. hospitalized, receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)
8. death.

 

이를 번역하면 아래와 같습니다.

 

 

1. 입원하지 않고 활동 제한 없음
2. 입원하지 않음, 활동 제한 또는 재택 산소 요법 필요 혹은 둘 다
3. 입원, 산소 치료가 필요하지 않고 더 이상 지속적인 치료가 필요하지 않음 (감염 관리 또는 기타 비의학적 이유로 입원이 연장 된 경우 사용)
4. 입원, 산소 치료가 필요하지 않지만 지속적인 치료가 필요한 상태 (Covid-19 관련 또는 기타 건강 상태 관련)
5. 입원, 산소 치료가 필요함
6. 입원, 비침습적 환기 또는 고유량 산소요법 필요
7. 입원, 침습적 기계적 환기 또는 산소화장치(ECMO) 치료
8. 죽음

 

그리고 대한가정의학회의 2020년 4월 게재된 논문을 보면 중증도의 분류를 아래와 같이 하고 있습니다 (이 기준을 확인하기 위해 구글링과 함께 대한감염학회, 질병관리본부 등 관련 기관 홈페이지를 뒤져봤지만 명확한 기준을 제시하는 문헌은 찾을 수 없었습니다. 혹시 아시는 분은 댓글로 알려주시면 감사드리겠습니다).

원문 www.kci.go.kr/kciportal/ci/sereArticleSearch/ciSereArtiView.kci?sereArticleSearchBean.artiId=ART002578663

 

 

Korean J Fam Pract. 2020;10(2):87-95

 

 

• 경증(mild): 폐렴이 없이 경증 호흡기 증상을 가진 경우
• 중등증(moderate): 폐렴이 동반되었으나 증상이 경한 경우
• 중증(severe): 호흡곤란과 30회 이상의 빈호흡, 산소포화도 93% 이하, PaO2/FiO2 ratio<300, 그리고/혹은 24–48시간 안에 폐렴이 50% 이상 악화된 경우
• 위중(critical): 호흡부전, 패혈증성 쇼크, 다발성 장기부전 등이 나타난 경우

 

 

대한가정의학회지에서 제시한 기준을 참고하면 대략적으로 렘데시비르 임상 시험 논문에서 제시한 ordinal scale에서 4단계는 경증, 5단계는 중등증, 6단계는 중증, 7단계는 위중으로 볼 수 있을 것 같습니다.

 

렘데시비르 임상 시험의 통계자료에서는 4-7단계의 환자를 치료를 통해 1-3단계에 도달하게 했을 때 ‘치료됨‘으로 구분하여 1차 지표를 작성했기 때문에 이에 맞춰서 확인해보겠습니다.

 

 

렘데시비르와 셀트리온 CT-P59 임상시험 비교를 위한 환자 분류 체계

 

 

 

 

 

렘데시비르의 임상 3상 결과는 아래 표로 요약되어 있습니다. 이 중에서 중등도(moderate) 이하의 환자에 대한 결과인 ordinal scale 4와 5를 따로 빼서 보겠습니다.

 

 

경증(ordinal scale 4)과 중등증(ordinal scale 5)에서 회복에 걸린 기간은 위약군 대비 각각 평균 6일->5일, 9일->7일로 단축되었습니다. 셀트리온의 경우 CT-P59처리군 5.4일, 위약군 8.8일이라고 했으니 수치로 봤을 때에는 렘데시비르보다 우수한 효과를 보인다고 할 수 있습니다.

 

셀트리온은 중증환자 발생률도 54% 감소했다고 보고했는데요, 렘데시비르의 경우  경증(ordinal scale 4)과 중등증(ordinal scale 5)에서 각각 4명->3명, 48명->24명으로 감소됐습니다. 중등증을 기준으로 봤을 때에도 50%가 되지 않으니 이 기준에서 역시 셀트리온의 CT-P59가 렘데시비르 보다 우수한 효과를 보인다고 할 수 있습니다.

 

 

 

 

 

 

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3. 연구 논문의 동물실험 결과

 

셀트리온은 임상 2상 결과 발표와 함께 동물실험 결과도 저명한 학술지인 Nature communications (IF:12)에 게재했는데요, 이 논문에는 셀트리온의 항체 치료제 CT-P59의 구조와 기전, 동물실험 결과 등이 포함되어 있습니다  (https://www.nature.com/articles/s41467-020-20602-5).

 

출처: 셀트리온

 

 

이 논문의 주요 내용을 요약하자면 셀트리온의 CT-P59 단일클론항체는 COVID-19을 유발하는 SARS-Cov-2 바이러스의 스파이크 단백질(spike protein)에 결합하며, 이를 통해 주요 감염 경로인 ACE2 수용체와의 결합을 막고, 더불어 이러한 세포 수준의 실험 결과는 페럿(ferret), 햄스터(hamster), 원숭이(rhesus monkey)에서 치료효과를 확인함으로서 임상 시험을 시작할 수 있는 근거를 제시했다는 것입니다.

 

어차피 임상시험 결과도 나왔으니 실험 데이터는 간략하게만 확인하고 넘어가겠습니다.

 

 

 

SARS-Cov-2의 S1 스파이크 단백질의 RBD 도메인에 결합하는 CT-P59 단일클론항체의 구조 (RBD 도메인은 세포의 ACE 수용체와 결합하는 부분으로 감염에 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음)

 

 

 

 

페럿과 원숭이(macaques = rhesus monkey)에서 위약군(control) 대비 통계적으로 유의한 바이러스 감소 효과 (치료 효과)를 보임.

 

 

 

 

 

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4. 결론

 

렘데시비르 임상3상 결과보고서와 환자를 분류하는 기준이 동일하지 않아 직접적인 비교는 어렵지만 결론적으로 현재 셀트리온의 임상 2상 결과는 렘데시비르와 비교했을 때 발표한 모든 지표에서 우위에 있는 것으로 보입니다. 현재까지 감염의학회에서 공식적으로 권하고 있는 표준 치료에 사용되는 의약품이 렘데시비르와 덱사메타손이 유일한 것을 생각해보면 상당히 의미가 있는 결과라고 할 수 있을 것 같습니다 (대한감염의학회 COVID-19 약물 치료 지침 http://www.ksid.or.kr/rang_board/list.html?num=4947&code=notice3).

 

셀트리온 측은 임상2상 결과를 바탕으로 임상3상 신청과 함께 긴급사용승인 신청을 한다고 밝혔는데요, 현재 렘데시비르가 표준 치료제로 사용되고 있는 상황이니 CT-P59의 긴급사용이 승인될 가능성은 그리 낮지는 않을 것 같습니다.

 

 

코로나바이러스 감염증-19 (COVID-19) 약물 치료에 관한 대한감염학회 지침 2020년 12월 - 렘데시비르와 덱사메타손이 유일하게 권고된다

 

 

하지만 금일 이러한 결과 발표에도 불구하고 셀트리온의 주가는 하락 마감했는데요, 임상 2상 성공을 예상하고 있던 기대심리가 주가에 선반영되어있었으니 결과 발표와 함께 재료 소멸로 인한 주가 하락이라고 할 수도 있겠지만 아마 그 보다는 오늘 발표된 종근당의 소식이 더 큰 영향을 미쳤을 것 같습니다. 종근당의 나파벨탄(주성분 나파모스타트)이 수치상 셀트리온의 CT-P59에 비해 더욱 높은 치료 효과를 보인 것으로 보도되어 상대적으로 경쟁력을 잃었다는 논리지요.

 

https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2021/01/14/2021011401642.html

종근당 "'나파벨탄', 코로나19 중증 환자 치료 효과 확인" - 당신의 건강가이드 헬스조선

 

종근당의 나파벨탄이 저렴한 제너릭 성분인 나파모스타트를 주성분으로 하고 있는데 반해 셀트리온은 고가의 단일클론항체 치료제라 치료효과가 월등히 뛰어나지 않을 경우 셀트리온의 경쟁력은 떨어질 수 밖에 없는 것이 사실입니다. 따라서 투자자 여러분들께서는 셀트리온의 긴급사용승인이 가능하다는 사실과 함께 종근당의 나파벨탄(나파모스타트), 대웅제약의 호이스타정(카모스타트)의 임상 시험 결과를 주의 깊게 지켜보셔야 하겠습니다.

 

 

요약

 

• 셀트리온의 CT-P59는 렘데시비르에 비해 더 높은 치료효과를 보인다
• 렘데시비르는 현재 COVID-19 경증-중등증 환자에게 유일하게 권고되는 약품으로 CT-P59의 긴급승인 가능성은 낮지 않아 보인다
• 종근당의 나파벨탄(나파모스타트)은 저렴한 제너릭 의약품으로 가격경쟁력을 갖추고 있기 때문에 CT-P59가 치료효과로 경쟁력이 있는지 확인해야한다
• 대웅제약의 호이스타정(카모스타트)는 나파모스타트와 동일한 기전으로 작용하기 때문에 대웅제약의 임상시험 결과 발표도 주의 깊게 지켜봐야한다

 

 

 

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감사합니다.

 

 

 

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